拜耳医药保健有限责任公司与国家知识产权局专利复审委员会其他二审行政判决书

2020年11月10日法律文书243字数 7375阅读模式

北京市高级人民法院

行政二审判决书

(2019)京行终432号

上诉人(原审原告):拜耳医药保健有限责任公司(BAYERHEALTHCARELLC.),住所地美利坚合众国新泽西州。
授权代表人:阿西姆·V·迈泰(AseemV.Mehta),副总裁兼首席专利顾问。
委托诉讼代理人:唐铁军,北京英诺万知识产权代理事务所专利代理人。
委托诉讼代理人:胡洪慧,北京英诺万知识产权代理事务所专利代理人。
被上诉人(原审被告):中华人民共和国国家知识产权局,住所地中华人民共和国北京市海淀区。
法定代表人:申长雨,局长。
委托诉讼代理人:姚张欢,中华人民共和国国家知识产权局审查员。
委托诉讼代理人:葛永奇,中华人民共和国国家知识产权局审查员。

北京知识产权法院查明:本案涉及申请号为201210280720.9、名称为“用于治疗过度增生性疾病的药物组合物”的发明专利申请,申请日为2005年8月29日,优先权日为2004年8月27日,公开日为2013年1月23日,申请人为拜耳保健公司。
2014年12月17日,国家知识产权局原审查部门以本申请权利要求1-17不符合专利法第二十二条第三款的规定为由驳回了本申请。
驳回决定针对的权利要求1、13如下:
1.组合物,其包含固体分散体,所述固体分散体至少包含式I化合物
和药学可接受的基质,所述基质包含至少一种选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素的聚合物。
13.权利要求1的组合物,其包含基本上为无定形形式的式I化合物。
本申请说明书第2页“背景技术”部分0026段载明:“已经发现式I化合物的二苯基脲……是raf、VEGFR-2、p38和PDGFR激酶的有效抑制剂。这些酶都是对治疗包括癌症在内的过度增生性疾病而言重要的分子靶。因此,式I化合物将用作治疗上述疾病的药物。”第4页第0062段载明:“本发明的固体分散体根据本领域已知的制备固体分散体的方法制备。”
驳回决定引用了如下证据:
对比文件1:申请号为WO0042012A1的发明专利公开说明书,公开日为2000年7月20日。对比文件1涉及raf激酶抑制化合物,可以用于治疗癌症等raf激酶介导的疾病,并具体公开了化合物49,即“4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基]-脲基]-3-氯苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺”这一化合物,同时公开了化合物可以与生理学上可接受的载体混合制备得到药物组合物,并且其中的口服药物组合物可按照任何药物组合物制造领域已知的合适方法制备。
对比文件1权利要求1为:“一种通式如下的化合物或其药学上认可的盐:A-D-B(I)……。”说明书第1页第10段载明:“本发明涉及一种芳基脲在治疗raf所介导疾病中的用途,以及用于上述治疗的药物组合物。”第2页第10段载明:“本发明化合物可用于治疗诸如恶性癌症……骨髓病……或腺瘤……等实质癌。”第2页第10段至第3页第10段载明:权利要求1化合物结构中“D是-NH-C(O)-NH-,A是通式为-L-(M-L1)q的40碳以下含取代基团……其中的B被取代,L被取代,或L1被进一步取代,取代基选自卤素,全卤代。”
拜耳保健公司不服上述驳回决定,于2015年4月1日向专利复审委员会提出了复审请求。
原中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会(简称专利复审委员会)于2015年4月10日受理了该复审请求,并于2016年6月14日作出被诉决定。
申请号为200480021091.1、名称为“用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲”的中国发明专利的申请日为2004年7月22日,优先权日为2003年7月23日,公开日为2006年11月1日,授权公告日为2013年3月6日,专利权人为拜耳保健公司。该专利权利要求1为:一种化合物,所述化合物为式(I)化合物或其盐:
上述化合物与本申请式I化合物结构相同。
专利复审委员会于2016年6月14日作出的第110708号复审请求审查决定(简称被诉决定),该决定认定:
权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1的区别在于:(1)化合物I在苯氧基三位取代的卤素不同,本申请是氟基,对比文件1为氯基;(2)权利要求1中的组合物限定为固体分散体形式,并对基质进行了具体的限定。基于此,本申请实际解决的技术问题是提供新的治疗过度增生性疾病的化合物,并将其制成溶出度得到改善、生物利用度得到提高的适合给药的制剂。
对于区别(1),首先,本发明的目的是提供一种新的药物制剂,而非提供一种新的化合物,所述的改善溶出度等效果也正是所述制剂带来的,因此,本发明是否具备创造性的关键,显然在于本领域技术人员在面对式I化合物时,有没有动机将其制备成固体分散体,而不在于本领域技术人员能否获得式I化合物。其次,实际上对比文件1也公开了苯氧基的三位取代是氯的化合物49,并且权利要求1的通式化合物中限定了苯氧基连接的苯环(即对比文件1权利要求1中的L基团)上可以被卤素取代,同时说明书表4的化合物42,47,49公开了不被取代和被氯、甲基取代的化合物,即对比文件1实际上也已经给出了关于取代位置和取代基团的启示,本领域技术人员在对比文件1化合物49的基础上获得本申请式I化合物实际上也不需要花费创造性劳动。
对于区别(2)来说,根据药物的理化性质,例如溶解性、制剂所需的溶出度、生物利用度,选择适合服用的剂型并选取常规的辅料得到适合给药的制剂对于本领域技术人员来说是可以做出的常规选择,本领域技术人员已知固体分散体技术通过适当的方法,将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体,从而改善了药物的溶解性能加快溶出速度,可以显著提高药物的溶解度和生物利用度,因此为了提高溶解度、生物利用度,提供适合给药的制剂,在对比文件1的基础上,本领域技术人员有动机将化合物与一定基质混合制备成一种固体分散剂,并选择固体分散体中常用的药用辅料,例如聚乙烯毗咯烷酮、聚乙二醇聚合物等。虽然本申请说明书第21页表1论述固体分散体使得制剂口服生物利用度得到提高,但是该技术效果是固体分散体剂型本身所具有的效果,并没有超出本领域技术人员的预计范围,在本领域没有反面教导该物质不能制备成固体分散体的情况下,本领域技术人员可以根据常规知识对制剂形式做出常规选择。因此本领域技术人员在对比文件1的教导下,结合公知常识获得权利要求1的技术方案是显而易见的,并且根据说明书的记载这些常规选择也没有给所述技术方案带来任何预料不到的技术效果,因此权利要求1相对于对比文件1和公知常识的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步,不符合《中华人民共和国专利法》(简称专利法)第二十二条第三款创造性的规定。
从属权利要求2-17对组合物中所使用的基质及其与化合物I的重量比、赋形剂、固体分散体的形态和组合物的制剂形式作了进一步的限定。对于本领域技术人员来说,在对比文件1的启示下,得到式I的化合物并根据其理化性质通过常规实验选取适合给药的制剂形式,并常规选择辅料的种类和含量以达到增加溶出度、提高生物利用度得到权利要求2-17的技术方案是显而易见的,并且根据说明书的记载这些常规选择也没有给所述技术方案带来任何预料不到的技术效果,因此权利要求2-17相对于对比文件1和公知常识的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步,不符合专利法第二十二条第三款创造性的规定。
综上,专利复审委员会作出决定,维持国家知识产权局于2014年12月17日对本申请作出的驳回决定。
在原审审理过程中,拜耳保健公司明确表示,在权利要求1不具备创造性的前提下,不再坚持权利要求2-12、14-17具备创造性的主张。

北京知识产权法院认为,对于对比文件1的技术方案应当从整体上进行理解,具体而言,其涉及raf激酶抑制化合物,可用于治疗癌症等raf激酶介导的疾病,且对比文件1中的化合物也可与可接受的载体混合,按照已知的合适方法制备得到药物组合物。被诉决定之所以在确定最接近的现有技术时选取对比文件1实施例中的化合物49,是因为该化合物与本申请化合物结构最为接近,但不容忽视的一个基本前提是,作为符合对比文件1整体技术方案的化合物之一,化合物49也具有如上所述的对比文件1中的相应技术内容,这些技术内容不能与化合物49割裂理解,而是共同构成了一个具体的技术方案。因此,拜耳保健公司有关被诉决定所确定的最接近现有技术并非一个具体技术方案的诉讼主张不能成立,本院不予支持。
本申请权利要求1与对比文件1之间的区别在于:(1)化合物I在苯氧基三位取代的卤素不同,权利要求1是氟基,对比文件1为氯基;(2)权利要求1中的组合物限定为固体分散体形式,并对基质进行了具体的限定。基于上述区别特征,并从最接近的现有技术出发可知:首先,将对比文件1中的化合物49在苯氧基三位取代的“氯”替换为同属卤族元素且为电子等排体的“氟”,可以得到新的化合物。但对于此种取代基卤族元素的替换所能达到的技术效果,本申请说明书中并未记载,故基于对比文件1所公开的其化合物可用于治疗包括癌症在内的过度增生性疾病的内容可知,区别特征(1)实际解决的技术问题是“提供新的治疗过度增生性疾病的化合物”;其次,采用固体分散体技术将化合物与相关基质混合制剂,会带来溶出度改善、生物利用度提高、适合给药的技术效果,这是本领域技术人员所公知的。因此,区别特征(2)实际解决的技术问题是“制成溶出度得到改善、生物利用度得到提高的适合给药的制剂”。综上所述,相比于对比文件1,本申请权利要求1实际解决的技术问题是“提供新的治疗过度增生性疾病的化合物,并将其制成溶出度得到改善、生物利用度得到提高的适合给药的制剂”,被诉决定对此认定正确。
关于区别技术特征(1),首先,本申请创造性的判断应当从本案中最接近的现有技术出发,基于区别特征以及发明实际解决的技术问题进行判断,权利要求1中的式I化合物专利申请是否获得授权与本案并无直接关系,其结论对本案没有影响;其次,对比文件1已经公开了化合物49,无论其是否为对比文件1中的优选化合物,均不影响本领域技术人员将其作为发明起点进行技术改进。同时,根据对比文件1公开的内容可知,其权利要求1的通式化合物中限定了苯氧基连接的苯环上可以被卤素取代,且说明书表4的化合物42、47、49分别公开了不被取代、被氯取代、被甲基取代的化合物,即对比文件1已经在取代位置和取代基团方面给出了技术启示。在此基础上,本领域技术人员基于对比文件1中的化合物49,进而获得本申请权利要求1中的式I化合物并不需要付出创造性劳动。再次,本申请说明书中并未记载权利要求1技术方案抑制VEGFR2、p38和PDGFR激酶的相关效果数据,其他专利文件中的技术方案由于与本申请并不相同,相关效果数据也不能直接用于本案来佐证本申请是否取得了预料不到的技术效果。
关于区别技术特征(2),对比文件1公开了所述化合物可以结合生理学上可接受的载体,通过已知方法制备口服药物组合物,而本领域技术人员知晓固体分散体技术可以改善药物的溶解性能、加快溶出速度,显著提高药物的溶解度和生物利用度。因此,在需要制备溶出度得到改善、生物利用度得到提升的制剂时,本领域技术人员容易想到采用固体分散体的制剂形式,并选择固体分散体中常用的药用辅料,进而得到本申请权利要求1的技术方案,由此产生的相关效果也是选择固体分散体技术所直接带来的,并未产生任何预料不到的技术效果。本申请权利要求1相对于对比文件1和公知常识的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步,不符合专利法第二十二条第三款所规定的创造性。
本院认为,根据当事人的诉辩意见,本案的争议焦点在于:本申请权利要求1及权利要求13是否具备创造性。
根据专利法第二十二条第三款规定,创造性,是指同申请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步,该实用新型有实质性特点和进步。发明实质性特点,是指对所属领域的技术人员来说,发明相对于现有技术是非显而易见的。发明有进步,是指发明与现有技术相比能够产生有益的技术效果。在判断一项权利要求的创造性时,如果该权利要求的技术方案和最接近的现有技术相比存在区别技术特征,而现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的技术启示,则该权利要求的技术方案不具备创造性。
一、关于本申请权利要求1是否具备创造性的问题。
拜耳公司对被诉决定及原审判决认定本申请权利要求1与对比文件1的区别技术特征不持异议,本院经审查予以确认。
关于本申请权利要求1实际解决的技术问题。实际解决的技术问题是在创造性评价过程中,根据诉争专利权利要求与最接近的现有技术的区别技术特征在要求保护的发明中所能达到的技术效果确定的,是为获得更好的技术效果而需对最接近的现有技术进行改进的技术任务。本案中,本申请权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于:(1)化合物I在苯氧基三位取代的卤素不同,权利要求1是氟基,对比文件1为氯基;(2)权利要求1中的组合物限定为固体分散体形式,并对基质进行了具体的限定。拜耳公司对被诉决定及原审判决根据区别技术特征(2)归纳的实际解决的技术问题是“制成溶出度得到改善、生物利用度得到提高的适合给药的制剂”不持异议,本院经审查予以确认。拜耳公司主张,根据区别技术特征(1),本申请权利要求1要解决的技术问题是“提供新的多激酶抑制活性抑制剂以达到治疗过度增生性疾病的目的”。被诉决定及原审判决认定实际解决的技术问题是“提供新的治疗过度增生性疾病的化合物”。概括实际解决的技术问题是为了给创造性评价提供合理的起点。合理地确定实际解决技术问题有助于正确评估创造性的高低。实际解决的技术问题不仅是现有技术中存在的缺陷,也应满足获得专利法保护基本要求。科学发现并非专利法保护的客体,因此,通常而言,发明专利相对于现有技术最终的技术改进任务不宜停留在对治疗机理的探索,而应鼓励申请人尽可能给出治疗药物等更优选择。本案中,由于各方当事人均认可通过抑制激酶达到治疗过度增生性疾病是已知的治疗机理,因此,提供新的治疗过度增生性疾病的化合物是更为合理的实际解决的技术问题。拜耳公司的相关上诉理由不能成立。
关于区别技术特征(1),证据1公开了苯氧基的三位取代是氯的化合物49,其权利要求1的通式化合物中限定了苯氧基连接的苯环上可以被卤素取代,并且化合物42、47、49分别公开了不被取代、被氯取代、被甲基取代的化合物,因此,证据1公开了可被取代的位置和取代基团。拜耳公司主张根据证据1的记载,本领域技术人员对化合物49的改进方向为不取代,因此,本领域技术人员缺乏获得本申请权利要求1式I的动机。但化合物49是本申请日之前公开的现有技术,即使化合物49并非证据1优选的化合物,本领域技术人员也具备了解该化合物的知识水平,并有能力在此基础上开展常规实验,证据1已经给出了明确的取代位置和取代基团的指引,而拜耳公司提交的上市药物说明等相关证据并不足以证明证据1给出相反的技术教导。现有技术中并不存在获得本申请权利要求1式I的技术障碍。本领域技术人员无需付出创造性劳动就能获得本申请权利要求1中的相应技术方案。
此外,拜耳公司主张根据证据2、3、4记载的实验数据可知,本申请权利要求1针对多种激酶进行抑制取得了预料不到的技术效果。对此,本院认为,证据1已经公开了该化合物对raf激酶具有抑制活性的技术效果,而且证据1也给出了取代位置和取代基团的指引,本申请权利要求1的技术方案具有抑制激酶活性的作用是可以预期的。证据2是授权专利文件,其保护的主题之一就是本申请权利要求1式I化合物,因此,相对于证据2,本申请权利要求1是否具备创造性更应当考虑制剂改变带来的有益技术效果。证据2是否获得授权与本申请权利要求1是否具备创造性并无必然关联关系。证据3、4是申请日之后形成的,且仅有实验结果未记载实验条件,尚不足以证明本申请权利要求1取得了预料不到的技术效果。
关于区别技术特征(2),固体分散体的溶出速率以及生物利用度优于普通的制剂形式是公知常识。证据7的相关记载也能佐证固体分散技术是常见的改善溶解度或增加溶出表面积的方法之一,即使该方法不是首选的方法也不能阻碍本领域技术人员尝试使用固体分散体技术。拜耳公司主张根据本申请实施本申请权利要求1化合物式I的固体分散体取得了预料不到的技术效果。但生物利用度提高是固体分散体剂型本身的技术效果,未超出本领域技术人员的预期,拜耳公司主张的实施例19、20仅证明固体分散剂与微粉化相比具有较好效果,但不足以证明本申请权利要求1采取固体分散剂获得的有益技术效果远高于本领域技术人员的对固体分散剂的一般预期。在没有相反教导相应化合物不能制备成固体分散体的情况下,本领域技术人员可以根据实际需要对剂型进行常规选择。
综上,根据本申请权利要求1相对于对比文件1及公知常识的结合不具备创造性。
二、关于权利要求13是否具备创造性的问题。
本申请权利要求13进一步限定了“包含基本上为无定形形式的式I化合物”。无定形形式是本领域的常规选择,本申请说明书中未说明采取无定形化合物的有益技术效果,实施例6、7以及18并非单纯针对无定形化合物的实验数据,不足以证明无定形化合物具有预料不到的技术效果。在本申请权利要求1不具备创造性的情况下,权利要求13也不具备创造性。被诉决定以及原审判决的相关认定并无不当。拜耳公司的相关上诉理由不能成立。拜耳公司主张原审判决未对相关证据进行评述,但原审法院已经对证据2等相关证据进行了举证质证,并在论证过程中围绕争议焦点对相关证据进行了采信与否的论述,不违反法律规定。
综上,原审判决认定事实清楚,适用法律正确,程序合法,本院予以维持。上诉人拜耳公司的上诉理由缺乏事实和法律依据,对其上诉请求本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第(一)项之规定,判决如下:

驳回上诉,维持原判。
一审、二审案件受理费各人民币一百元,均由拜耳医药保健有限责任公司负担(均已交纳)。
本判决为终审判决。

审判长戴怡婷
审判员王东勇
审判员吴斌
书记员季依欣

2020-10-30

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